卡巴拉汀（Rivastigmine）作为一种新型抗老年痴呆药物，其活性成分为(S)-卡巴拉汀。手性合成技术的发展使得通过不对称合成方法制备光学纯(S)-卡巴拉汀成为可能。与传统的外消旋拆分法相比，不对称合成法不仅能够提高产率，还能显著降低生产成本。
现有的外消旋拆分法多次拆分步骤导致产率较低，而不对称合成法的成本优势在于其高效的工艺设计和易于工业化的反应条件。本文将重点介绍一种以间羟基苯甲醛为起始原料，通过手性叔丁基亚磺酰胺导向试剂的不对称合成路线，逐步解析其合成步骤及工业化应用。
1. 酚羟基保护阶段：以间羟基苯甲醛为起始原料，在硫酸二甲酯的作用下进行酚羟基保护，生成3-甲氧基苯甲醛。此步骤的反应温度控制在50～70℃，反应时间为10～30小时，通过萃取和柱层析纯化，收率可达84.1%。
2. 手性叔丁基亚磺酰胺导向反应：3-甲氧基苯甲醛与手性叔丁基亚磺酰胺在无水硫酸铜催化下反应，生成(R,E)-3-甲氧基-苯亚甲基叔丁基磺酰胺。此步骤在室温下进行，反应时间为24小时，收率达93.7%。
3. 格氏试剂加成反应：将(R,E)-3-甲氧基-苯亚甲基叔丁基磺酰胺与甲基碘化镁格氏试剂反应，生成(R)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基磺酰胺。该反应在-48℃低温下进行，收率为91.8%。
4. 水解与甲基化反应：通过水解和Eschweiler-Clarke甲基化反应，生成(S)-1-(3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙胺。此步骤的收率为84.2%。
5. 脱甲基化反应：在三溴化硼的作用下，脱去甲氧基保护基团，生成(S)-1-(3-羟基苯基)-N,N-二甲基乙胺。收率为80.8%。
6. 酯化反应：最后，将(S)-1-(3-羟基苯基)-N,N-二甲基乙胺与甲乙胺基甲酰氯进行酯化，得到光学纯的(S)-卡巴拉汀。收率为89.8%。
该不对称合成路线具有原料易得、反应条件温和、收率高等特点，适合工业化生产。与传统的外消旋拆分法相比，整体合成收率从6.23%提升至21.85%，显著降低了生产成本。
此外，该合成路线中使用的手性叔丁基亚磺酰胺具有高不对称诱导性，且反应后易于除去，进一步提高了工艺的经济性。对于抗老年痴呆药物的大规模生产，这一方法具有广泛的应用前景。
我们公司自有中试车间位于安徽池州和铜陵，拥有3000L、2000L、1000L、500L多功能反应釜多套，以及自主研发装配的管道反应器，能够满足从百公斤至数十吨的生产需求。设备配套完善的冷冻、板框、离心机、烘干等后处理设备，支持多种反应类型，包括超低温、高温、高压、硝化、氧化、连续精馏等。
我们诚邀江浙沪地区的研发公司合作或委托加工生产，欢迎技术人才前来进行中试或研发微通道工艺。我们的团队在手性药物合成工厂和抗老年痴呆药物生产厂家领域积累了丰富的经验，致力于为客户提供高效、可靠的解决方案。
