在固相多肽合成领域，Ramage linker作为一种高效的C-端链接剂，因其温和的切割条件而备受关注。该化合物广泛应用于多肽药物的研发与生产中，能够有效提高多肽合成的效率和质量。
传统合成方法需要经过8个步骤，存在反应步骤繁琐、后处理复杂、三废产生多以及生产成本高等问题。针对这些技术缺陷，我们通过深入研究，成功开发出了一种全新的Ramage linker生产厂家级工艺，将合成步骤优化至5步，显著提高了生产效率。
新工艺的合成路线如下：
第一步：邻羧基苯甲醛与间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠催化下反应，生成2-（3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸。这一步骤采用180～240℃的反应温度，产率达到77%以上。
第二步：将中间产物与SOCl2或POCl3反应，制备2-甲氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮。通过优化反应条件，温度控制在60～80℃，产率提升至80%以上。
第三步：在叔丁醇钾催化下，与溴乙酸苄酯反应生成乙基2-[（5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基）氧]苄酯。这一步骤选择性高，HPLC纯度达98%以上。
第四步：通过Pd-C催化氢化还原，制备2-[（5-羟基-10,11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基）氧]乙酸。考虑到成本因素，我们同时提供了Ramage linker工厂级的催化剂选择方案。
第五步：在PTS催化下，与Fmoc-NH2反应，最终得到高纯度的Ramage linker产品。
与传统的8步法相比，我们开发的Ramage linker生产厂家级工艺具有以下显著优势：
1. 反应步骤从8步减少至5步，大幅降低了工艺流程的复杂性。
2. 通过优化后处理方法，整体产率从60%左右提升至75%以上。
3. 采用更环保的溶剂体系，减少了三废排放，更符合现代绿色化工的要求。
4. 在确保产品质量的前提下，生产成本降低了约30%，为多肽合成材料供应厂家提供了更有竞争力的原料。
在工艺开发过程中，我们重点优化了以下关键参数：
1. 反应温度：通过实验确定了各步骤的最佳温度范围，如氢化反应温度控制在25～45℃，保证了产品的选择性和纯度。
2. 催化剂用量：优化了Pd-C和PTS等催化剂的用量，在保证反应效率的同时，降低了成本。
3. 后处理方法：采用梯度结晶技术，提高了产品的纯度，HPLC纯度稳定在98%以上。
4. 溶剂体系：选择了更加环保和经济的溶剂组合，既保证了反应的进行，又降低了环保风险。
本工艺已经成功完成实验室规模的验证，并在医药中间体生产厂家进行中试放大。在中试阶段，我们实现了百公斤级的生产规模，产品质量稳定，工艺参数可靠，完全满足工业化生产的需求。
公司自有中试车间位于安徽池州和铜陵，拥有3000L、2000L、1000L、500L多功能反应釜多套。拥有多套自行研发装配的管道反应器，以及冷冻、板框、离心机、烘干等后处理设备，具备多功能反应中试条件。擅长的反应类型：超低温 | 高温 | 高压 | 硝化 | 氧化 | 连续精馏。数量级别：百公斤至数十吨。诚邀江浙沪研发公司合作或委托加工生产！欢迎技术人才前来中试或研发微通道工艺。
