异吲哚啉酮衍生物是一类具有刚性五元并六元环体系的含氮杂环化合物，其分子结构中羰基与氮原子的协同作用，使其展现出显著的生物活性。研究表明，这类化合物可通过与生物体内酶活性位点结合，高效抑制肿瘤细胞增殖或阻断致病菌代谢通路。例如2-叔丁基衍生物因其空间位阻效应，常作为蛋白酶体抑制剂的核心骨架；而3-苄基取代物则对革兰氏阳性菌表现出选择性抗菌活性。
在现有药物研发中，异吲哚啉酮结构单元已被成功应用于抗白血病药物Midostaurin、抗真菌药Posaconazole等临床药物的分子设计。特别值得注意的是，通过对R1位叔丁基、环己基等疏水基团的精准调控，可显著改善化合物穿过血脑屏障的能力，这为中枢神经系统药物的开发提供了新思路。
目前文献报道的合成方法主要存在两大技术缺陷：CN102911109B所述的多步串联反应需经历酯化、溴化、关环等5步操作，总收率通常低于40%；而CN101747255B采用的金属催化偶联路线虽可构建复杂结构，但依赖昂贵的钯催化剂（用量达5mol%）且需严格无水无氧条件。这些方法在工业化生产中面临反应条件苛刻、三废处理成本高等难题。
相比之下，本方案采用的低温锂化/羰基插入策略具有显著优势：以商业可得的邻溴苯甲醛亚胺为起始原料（可通过苯甲醛与胺类缩合制备），经正丁基锂金属化后直接插入一氧化碳完成环化，总原子经济性达82%。其关键突破在于实现了碳-氮键与碳-碳键的同步构筑，避免了传统路线中多次保护/脱保护步骤。
该工艺的核心在于-78℃超低温反应体系的精确控制：在氮气保护下，正丁基锂首先与邻溴苯甲醛亚胺发生卤素-锂交换生成芳基锂中间体，该活性物种随即与一氧化碳发生插入反应形成酰基锂，继而分子内进攻亚胺氮产生关环。典型实例显示，2-乙基异吲哚啉-1-酮的合成仅需2步操作（锂化/环化→酸淬灭），柱层析纯化后收率可达88%。
为满足多元化结构修饰需求，方案特别设计了衍生化模块：在完成羰基插入后，加入碘甲烷或溴化苄等亲电试剂（RX），可高效构建3-位取代产物。例如2-叔丁基-3-甲基衍生物的制备中，甲基化步骤在相同反应器内连续进行，反应釜产能提升30%，这为异吲哚啉酮生产厂家开发结构多样性库提供了可放大方案。
中试数据表明，该反应在500L反应釜中仍能保持稳定收率：采用定制设计的低温夹套反应器（可维持-78±1℃），配合气体分散装置确保一氧化碳有效传质，单批次可获得125kg级产品。值得注意的是，四氢呋喃溶剂经分子筛预处理后循环使用5次，相关杂质含量仍符合API中间体标准（HPLC纯度＞99.2%）。
对于医药研发企业关注的杂质谱控制，本工艺通过反应淬灭阶段的pH值精确调节，将副产物异吲哚啉二聚体含量控制在0.5%以下。采用连续精馏技术处理的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，回收率达92%以上，显著降低环保型溶剂工厂的处理负荷。
在药物化学应用中，该方法可快速构建包含氘代异吲哚啉酮在内的特殊标记化合物：只需以氘代碘甲烷作为烷基化试剂，即可获得3位全氘代产物（同位素纯度＞98%），这对代谢研究用标准品生产厂家具有重要价值。此外，通过调节一氧化碳压力（0.5-3MPa），该路线还能兼容对空气敏感的吲哚并吡咯酮等稠环体系的合成。
针对需公斤级供应的临床前研究项目，我们开发了连续流微通道工艺：将锂化反应与羰基化步骤分别在不同温区模块进行， residence time缩短至15分钟，日产能提升至8.5kg。这种模块化生产方式特别适合CRO公司开展结构-活性关系研究时的快速迭代需求。
公司自有中试基地位于安徽池州和铜陵化工园区，配备3000L、2000L、1000L、500L多功能反应釜集群，可满足从实验室到工业化生产的无缝衔接。各釜体均配置-80℃深冷系统与10MPa高压模块，专业承接超低温有机锂反应、硝化反应等危险工艺的放大生产。
特色装备包括：
• 定制高压管道反应器（耐压25MPa，最高工作温度350℃）
• 离心-干燥联机系统（处理量500kg/批次）
• 连续精馏塔（理论板数＞60，适用于共沸体系分离）
专注反应类型：
✓ 超低温反应（-100℃至室温）
✓ 高温高压氢化（≤300℃，10MPa）
✓ 硝化/氧化反应安全管理体系
我们诚邀江浙沪地区医药研发企业合作开展：
• 临床前候选化合物公斤级制备
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