含嘧啶环结构的脲类衍生物是现代医药领域的重要中间体化合物，其最具代表性的应用是作为磺胺嘧啶类抗菌药物的关键合成前体。临床研究证实，这类化合物对哺乳动物具有显著的抗菌效果，特别适用于治疗细菌性感染疾病。传统光气法虽然能够合成目标产物，但存在剧毒物质使用、设备腐蚀严重、收率偏低等问题，制约了大规模工业化生产。
本研究开发的硒催化羰基化工艺采用一锅法连续反应设计，以硝基苯类化合物和氨基嘧啶为起始原料，在硒催化剂作用下直接与一氧化碳反应构建脲键结构。具体合成路线包括：
1. 硝基还原：在CO气氛中，硝基苯（R1=H、CH₃、Cl等）被原位还原为苯胺衍生物
2. 羰基插入：生成的苯胺与CO在硒催化下形成异氰酸酯中间体
3. 亲核加成：2-氨基嘧啶（R2=H、OCH₃等）进攻异氰酸酯完成脲键组装
该路线突破性的采用工业尾气CO替代剧毒光气，实现了硒催化剂生产厂家长期追求的绿色合成目标。实验数据显示，在最佳条件下产物收率可达87.7%，远超传统工艺的30-50%。
通过对32组对比实验的系统研究，确定了影响反应效率的核心因素：
催化剂体系：硒粉用量控制在底物摩尔量的1-10%时活性最佳，联合使用三乙胺等有机碱可显著提高反应速率。当采用DBU（1,8-二氮双环十一碳-7-烯）作为助催化剂时，反应时间可缩短至2小时。
反应条件：温度窗口100-200℃、CO压力2.0-4.0MPa条件下，既能保证反应完全又能避免副产物生成。值得注意的是，高压反应釜生产设备在此工艺中展现出优异的密封性和耐压性能。
溶剂选择：极性溶剂如甲苯、DMF有利于原料溶解和催化剂分散，溶剂与底物摩尔比1:20至1:40时传质效果最优。
粗产物通过两种方式纯化：
1. 柱层析法：采用硅胶柱，石油醚/乙酸乙酯（10:2~10:3）梯度洗脱，适合实验室规模制备
2. 重结晶法：使用乙醇、氯仿等溶剂进行工业化纯化，产品纯度可达99%以上
通过熔点测定（多数组分为200-280℃）、核磁共振等分析手段确认了产物结构。特别值得注意的是，含三氟甲基的衍生物（实施例4）显示出最高收率（87.3%）和熔点（234℃），这为医药中间体定制合成提供了重要参考。
相比传统工艺，本技术具有三大产业化优势：
1. 成本控制：硒催化剂可循环使用5次以上活性不下降，三废处理成本降低60%
2. 安全性：彻底避免光气使用，反应尾气可通过碱液吸收处理
3. 设备通用性：标准高压反应釜即可满足生产需求，特别适合多功能反应设备的柔性生产
公司自有中试车间位于安徽池州和铜陵，拥有3000L、2000L、1000L、500L多功能反应釜多套。配备自行研发的管道反应器系统，以及全套冷冻、板框过滤、离心分离、烘干等后处理设备，可满足百公斤至数十吨级的中试放大需求。特别擅长超低温（-78℃）、高温（300℃）、高压（10MPa）条件下的硝化、氧化及连续精馏反应。诚邀江浙沪地区研发机构合作开展微通道工艺研发或委托加工生产，欢迎专业技术人才前来开展中试放大研究！
